Tärkein / Kysta

Angiotensiini 2 ja verenpaineen säätely

Angiotensiini 2 on proteiini, joka aloittaa verenpaineen nousun.

Munasolujen iskeeminen, samoin kuin sympaattisen autonomisen hermoston (ANS) lisääntyminen, käynnistää renin-entsyymin glomerulaaristen munuaissolujen synnynnäisen ja erittymisen juoksun veressä.

Renini veressä jakaa toisen angiotensiinogeenisen proteiinin (ATG) angiotensiini 1 -proteiinin (AT1) muodostamiseksi, joka koostuu 10 aminohaposta (dekapeptidi).

Toinen veren entsyymi - ACE (angiotensiiniä konvertoivan entsyymin Angiotenzinkonvertin entsyymin (ACE) muuntaa tekijä E valo) irtoaa AT1 kaksi häntää aminohapon muodostamiseksi 8-proteiini aminohappoja (oktapeptidi) angiotensiini-2 (AT2). Kyky muodostaa angiotensiini 2: sta AT1: stä sisältää myös muita entsyymejä - kimeaasia, katepsiini G: tä, toniinia ja muita seriiniproteaaseja, mutta vähäisemmässä määrin. Aivojen epiphysis sisältää suuren määrän kimeaasia, joka muuntaa AT1: n AT2: ksi. Lähes angiotensiini 2 muodostuu angiotensiinistä 1 ACE: n vaikutuksen alaisena. AT1c: n muodostumista AT1c: stä käyttämällä kimeaaseja, katepsiini G: tä, toniinia ja muita seriiniproteaaseja kutsutaan vaihtoehtoiseksi tapaksi AT2: n muodostumiselle. ACE on läsnä veressä ja kehon kaikissa kudoksissa, mutta ACE syntetisoituu lähinnä keuhkoihin. ACE on kininaasi, joten se hajoaa kineiinejä, jotka kehossa ovat vasodilataattorehitystä.

Angiotensiini 2 vaikuttaa vaikuttamalla kehon soluihin solujen pinnalla olevilla proteiineilla, joita kutsutaan angiotensiinireseptoreiksi (AT-reseptoreiksi). AT-reseptorit ovat erilaisia: AT1-reseptorit, AT2-reseptorit, AT3-reseptorit, AT4-reseptorit ja muut. AT2: lla on suurin affiniteetti AT1-reseptoreihin. Siksi ensin AT2 liittyy AT1-reseptoreihin. Tämän yhteyden tuloksena syntyy prosesseja, jotka johtavat verenpaineen nousuun (BP). Jos AT2 on korkea eikä ole vapaita AT1-reseptoreita (ei liitetty AT2: een), AT2 sitoutuu AT2-reseptoreihin, joille sillä on alempi affiniteetti. AT2: n kytkeminen AT2-reseptoreihin aiheuttaa vastakkaisia ​​prosesseja, jotka johtavat verenpaineen laskuun.

Angiotensiini 2 (AT2) yhdistyy AT1-reseptoreihin:

  1. Sillä on erittäin voimakas ja pitkäaikainen vasokonstriktori vaikutus aluksiin (jopa useita tunteja), mikä lisää alusten vastustuskykyä ja siten valtimopaineita (BP). Tämän seurauksena yhdisteet, joilla on AT1 AT2-reseptorien verisuonten solujen laukeaa kemiallisia prosesseja, jotka johtavat supistuminen sileän lihaksen soluissa tunica media, kaventunut alukset (verisuonten kouristus tapahtuu), sisähalkaisija astian (ontelon) pienenee, vastus aluksen kasvaa. Annos on vain 0,001 mg AT2, se voi lisätä verenpainetta yli 50 mmHg.
  2. Se käynnistää natriumin ja veden säilyttämisen kehossa, mikä lisää verenkierron määrää ja siten myös verenpainetta. Angiotensiini 2 vaikuttaa lisämunuaisten glomerulaarisiin soluihin. Tämän toimenpiteen seurauksena lisämunuaisten glomerulaarisen alueen solut alkavat syntetisoida ja vapauttaa aldosteronin (mineralokortikoidin) hormonin vereksi. AT2 edistää aldosteronin muodostumista kortikosteronista aldosteronisyntetaasin vaikutuksen kautta. Aldosteroni tehostaa natriumin resabsorptiota (imeytymistä) ja näin ollen vesi munuaisputkista verestä. Tämä johtaa seuraaviin:
    • veden pidättämiseen elimistössä ja siten lisääntyvän verenkierron määrän ja verenpaineen nousun vuoksi;
    • natriumin rungon viivästyminen johtaa siihen, että natrium joutuu verisuonia sisältävien endoteelisolujen sisälle. Natriumin pitoisuuden lisääminen solussa johtaa veden määrän kasvuun solussa. Endoteelisolut lisääntyvät tilavuudessa (turvota, "turvota"). Tämä johtaa aluksen lumen kaventumiseen. Aluksen lumen pienentäminen lisää sen vastustusta. Aluksen vastustuskyvyn kasvu lisää sydämen lyönnin voimakkuutta. Lisäksi natriumin retentio - lisää AT1-reseptorin herkkyyttä AT2: lle. Tämä nopeuttaa ja tehostaa AT2: n vasokonstriktoria. Kaikki tämä johtaa verenpaineen nousuun
  3. stimuloi hypotalamuksen soluja synteesi- ja vapautumisvapauteen antidiureettisen hormonin vasopressiinin ja adenohypöfyysin (anteriorisen aivolisäkkeen) adrenokortikotrooppisen hormonin (ACTH) soluihin. Vasopressiinilla on:
    1. vasokonstriktori;
    2. säilyttää vettä elimistössä, mikä lisääntyy johtuen veden sisäisten huokosien uudelleenabsorptioon (imeytyminen) munuaisputkista vereksi. Tämä johtaa verenkierron lisääntymiseen;
    3. tehostaa katekoliamiinien (adrenaliinia, norepinefriiniä) ja angiotensiini 2: n vasokonstriktoria.

    ACTH stimuloi lisämunuaisen glukokortikoidin aivokuoren kerroksen solujen synteesiä: kortisoli, kortisoni, kortikosteroni, 11-deoksikortisoli, 11-dehydrokortikosteroni. Kortisolilla on suurimmat biologiset vaikutukset. Kortisolilla ei ole vasokonstriktoria, mutta se lisää adrenaliinin ja noradrenaliinin hormoneja, jotka syntetisoivat lisämunuaisten kortikaalisen kerroksen puchal-alueen solut.

  4. on kininaasi, joten se hajoaa kiniinejä, jotka kehossa ovat vasodilataattorehitystä.

Angiotensiini 2: n nousun myötä voi jäädä janoon, kuiva suu saattaa näkyä veressä.

Pitkäaikainen veren ja AT2-kudosten lisääntyminen:

  1. verisuonten sileät lihassolut pitkään ovat supistumassa (supistuminen). Tämän seurauksena sileiden lihaksen solujen hypertrofia (paksuuntuminen) kehittyy ja kollageenikuitujen liiallinen muodostuminen - verisuonten seinät sakeutuvat, verisuonten sisähalkaisija laskee. Niinpä verisuonten lihasten kerroksen hypertrofia, joka on kehittynyt pitkällä vaikutuksella veren ylimäärän AT2: n aluksiin, lisää alusten perifeeristä vastustuskykyä ja siten myös verenpainetta;
  2. pitkään sydän on pakotettu supistumaan suuremmalla voimalla pumppaamaan enemmän verta ja voittamaan suonensisäisten alusten suuremman resistenssin. Tämä johtaa ensin kehittämiseen hypertrofiaa sydänlihaksen kasvattaa sen kokoa, kasvua sydämen koon (suurempi vasen kammio) ja sitten on ehtyminen sydänlihassolujen (myokardiosyytit), niiden rappeutuminen (sydänlihaksen), joka päättyy niiden kuoleman ja korvaamista sidekudoksen (sydän ), mikä johtaa lopulta sydämen vajaatoimintaan;
  3. verisuonten pitkäaikainen kouristus yhdessä verisuonten lihasten kerroksen hypertrofian kanssa johtaa verenkierron heikkenemiseen elimiin ja kudoksiin. Munuaiset, aivot, näkö ja sydän kärsivät pääasiassa riittämättömästä verenkierrosta. Riittämätön verenkierto munuaisiin pitkään johtaa munuaissoluissa dystrofia (uupumus), ja tuhoutuminen sidekudoksen korvaaminen (nefroskleroosin, munuaisten arpeutumista), heikkeneminen munuaisten (munuaisten vajaatoiminta). Riittämätön verenkierto aivoihin johtaa älyllisten kykyjen, muistin, sosiaalisuuden, suorituskyvyn, tunnehäiriöiden, unihäiriöiden, päänsärkyjen, huimauksen, tinnituksen tunteen, aistihäiriöiden ja muiden sairauksien heikentymiseen. Sydämen riittämätön veren saanti - sepelvaltimotauti (angina, sydäninfarkti). Verkkokalvon riittämätön verenlaskeminen - progressiivinen näkövamma;
  4. kehon solujen herkkyys insuliinille pienenee (solujen insuliiniresistenssi) - tyypin 2 diabeteksen puhkeamisen ja etenemisen aloittaminen. Insuliiniresistenssi johtaa insuliinin lisääntymiseen veressä (hyperinsulinemia). Pitkäaikainen hyperinsulinemia aiheuttaa verenpaineen pysyvän nousun - valtimonopeuden, koska seurauksena on:
    • natrium- ja vedenkorkeuteen elimistössä - verenkierron lisääntyminen, verisuoniresistenssin lisääntyminen, sydämen supistumisen voimistuminen - verenpaineen nousu;
    • verisuonten sileälihassolujen hypertrofia - verisuonten ääreisresistenssin lisääntyminen - verenpaineen nousu;
    • solun sisällä olevien kalsiumionien pitoisuuden lisääntymiseen - verisuonten ääreisvastuksen lisääntymiseen - verenpaineen nousun;
    • lisäämään sympaattisen autonomisen hermoston sävyä - lisää verisuonten ääreisresistenssiä, lisää verenkierrosta verenkierrosta, lisää sydämen supistumisten voimakkuutta - lisää verenpainetta;

Angiotensiini 2 läpikäy edelleen entsymaattisen pilkkomisen glutamyyliaminopeptidaasilla angiotensiini 3: n muodostamiseksi, joka koostuu 7 aminohaposta. Angiotensiini 3: lla on vähemmän vasokonstriktiivinen vaikutus kuin angiotensiini 2, ja kyky stimuloida aldosteronisynteesiä on voimakkaampi. Arginiinin aminopeptidaasientsyymin angiotensiini 3 lohkoaa angiotensiini 4: ään, joka koostuu 6 aminohaposta.

Angiotensiini: hormonin synteesi, toiminnot, reseptorin salpaajat

Angiotensiini on peptidihormoni, joka aiheuttaa verisuonten supistumista (vasokonstriktio), verenpaineen nousua ja aldosteronin vapautumista lisämunuaiskuoresta verenkiertoon.

Angiotensiinillä on merkittävä rooli reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmässä, joka on verenpaineen laskujen pääasiallinen tavoite.

Angiotensiini 2 -reseptorin antagonistien pääasiallinen vaikutusmekanismi liittyy AT: n salpaamiseen1-reseptoreihin, eliminoi siten angiotensiini 2: n haitalliset vaikutukset verisuonten ääriin ja kohonnut valtimopaine.

Angiotensiinin taso veressä lisääntyy munuaisen verenpainetauti ja munuaisten kasvaimet, jotka tuottavat reniiniä ja vähenevät dehydraation, Connin oireyhtymän ja munuaisten poiston yhteydessä.

Angiotensiinin synteesi

Angiotensiinin esiaste on angiotensiinigeeni, globuliiniluokkainen proteiini, joka kuuluu serpineihin ja tuotetaan pääasiassa maksassa.

Angiotensiini 1: n tuotanto tapahtuu reniinin angiotensinogeenin vaikutuksen alaisena. Renini on proteolyyttinen entsyymi, joka on yksi tärkeimmistä verenpaineen säätelyyn liittyvistä munuaistekijöistä, mutta sillä ei ole puristusominaisuuksia. Angiotensiini 1 ei myöskään ole vasopressoriaktiivisuutta ja muuttuu nopeasti angiotensiini 2: ksi, joka on tehokkain kaikista tunnetuista puristustekijöistä. Angiotensiini 1: n muuntaminen angiotensiini 2: ksi johtuu C-terminaalisten tähteiden poistamisesta angiotensiinikonvertaasin entsyymin vaikutuksesta, joka on läsnä kehon kudoksissa, mutta joka syntetisoituu suurimmaksi osaksi keuhkoihin. Angiotensiini 2: n myöhempi pilkkominen aiheuttaa angiotensiini 3: n ja angiotensiini 4: n muodostumisen.

Lisäksi kyky muodostaa angiotensiini 2 angiotensiinistä 1 on tonin, kymase, katepsiini G ja muut seriiniproteaasit, joka on ns. Vaihtoehtoinen tapa muodostaa angiotensiini 2.

Renini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä on hormonaalinen järjestelmä, joka säätelee verenpaine- ja veritilavuutta kehossa.

Angiotensiinireseptoreita estäviä lääkkeitä luotiin angiotensiini 2 -inhibiittoreiden tutkimuksessa, jotka pystyvät estämään sen muodostumisen tai vaikutuksen ja siten vähentämään reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktiivisuutta.

Reniini-angiotensiini-kaskadi alkaa synteesin reniini preprorenina mRNA: n translaation munuaisten jukstaglomerulaarisolujen afferenttien pikkuvaltimoiden jossa päässä preprorenina puolestaan ​​muodostuu proreniiniä. Merkittävä osa jälkimmäisestä eksosytoosista vapautuu verenkiertoon, mutta osa proreniinista muunnetaan reninaaksi juxtaglomerulaaristen solujen eritysrakeissa ja sitten myös vapautuu verenkiertoon. Tästä syystä veressä kiertävän proreniinin määrä on tavallisesti huomattavasti suurempi kuin aktiivisen reninin pitoisuus. Reniinin tuotannon kontrollointi on ratkaiseva tekijä renin-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktiivisuudessa.

Renini säätelee angiotensiini 1: n synteesiä, jolla ei ole biologista aktiivisuutta ja toimii angiotensiini 2: n edeltäjänä, joka on voimakas suorakäyttöinen vasokonstriktori. Vaikutuksensa alapuolella verisuonten kapenee ja verenpaine kasvaa. Sillä on myös protromoboottinen vaikutus - se säätelee verihiutaleiden adheesiota ja aggregaatiota. Lisäksi angiotensiini 2 voimistaa norepinefriinin vapautumista, lisää adrenokortikotrooppisen hormonin ja antidiureettisen hormonin tuotantoa, voi aiheuttaa jano-tunteen. Lisäämällä paineita munuaisissa ja kaventamalla efferentti-arterioleja angiotensiini 2 lisää glomerulaarisuodatuksen nopeutta.

Angiotensiini 2 vaikuttaa vaikuttamalla kehon soluihin eri tyyppisten angiotensiinireseptoreiden (AT-reseptoreiden) kautta. Angiotensiini 2: lla on suurin affiniteetti AT: lle1-reseptoreihin, jotka sijaitsevat pääasiassa verisuonien, sydämen, tiettyjen aivojen alueilla, maksassa, munuaisissa ja lisämunuaiskuoressa sileissä lihaksissa. Angiotensiini 2: n puoliintumisaika on 12 minuuttia. Angiotensiini 3, joka muodostuu angiotensiinistä 2, on 40% sen aktiivisuudesta. Angiotensiini 3: n puoliintumisaika verenkierrossa on noin 30 sekuntia ja kehon kudoksissa 15-30 minuuttia. Angiotensiini 4 on heksopeptidi ja sen ominaisuuksia angiotensiini 3: lle.

Angiotensiini 2: n pitoisuuden piteneminen johtaa solujen herkkyyden vähenemiseen insuliinille, jolla on suuri riski tyypin 2 diabeteksen kehittymiselle.

Angiotensiini 2 ja kaliumionien ekstrasellulaarinen taso ovat aldosteronin merkittävimpiä säätelijöitä, mikä on tärkeä säätelyaine kaliumin ja natriumin tasapainossa kehossa ja jolla on merkittävä rooli nesteen tilavuuden säätelyssä. Se lisää veden ja natriumin uudelleenabsorptioa distaalisissa kouristetuissa tubuleissa, keräävät putket, sylki- ja hikirauhaset ja paksusuoleen aiheuttaen kaliumionien ja vetyä erittymisen. Aldosteronin lisääntynyt pitoisuus veressä johtaa vartalon natriumin viivästymiseen ja kaliumin erittymisen lisääntymiseen virtsassa, toisin sanoen tämän hivenaineosan pitoisuuden vähenemiseen veriseerumissa (hypokalemia).

Lisääntynyt angiotensiinintaso

Kun veren ja kudosten angiotensiini 2 pitoisuus jatkuu pitkään, kollageenikuitujen muodostuminen lisääntyy ja verisuonten sileiden lihaksen hypertrofia kehittyy. Tämän seurauksena verisuonten seinät sakeutuvat, niiden sisähalkaisija laskee, mikä johtaa verenpaineen nousuun. Lisäksi sydänlihassolujen ehtyminen ja dystrofia ovat niiden myöhempää kuolemaa ja korvaamista sidekudoksella, mikä aiheuttaa sydämen vajaatoiminnan kehittymisen.

Verisuonten lihaskerroksen pitkittynyt kouristus ja hypertrofia aiheuttavat verenkierron heikkenemistä elimiin ja kudoksiin, pääasiassa aivoihin, sydämeen, munuaisiin ja visuaaliseen analysaattoriin. Pitkäaikainen verenkierron puuttuminen munuaisiin johtaa niiden rappeutumiseen, nefroskleroosiin ja munuaisten vajaatoiminnan muodostumiseen. Aivojen riittämättömän verenkierron, unihäiriöiden, tunnehäiriöiden, vähentyneen älykkyyden, muistin, tinnituksen, päänsäryn, huimauksen jne. Kanssa. Sydäninfarkti voi olla monimutkainen angina pectoris, sydäninfarkti. Verkkokalvon riittämättömän verenkierron seurauksena näkyvyys vähenee asteittain.

Renini säätelee angiotensiini 1: n synteesiä, jolla ei ole biologista aktiivisuutta ja toimii angiotensiini 2: n edeltäjänä, joka on voimakas suorakäyttöinen vasokonstriktori.

Angiotensiini 2: n pitoisuuden piteneminen johtaa solujen herkkyyden vähenemiseen insuliinille, jolla on suuri riski tyypin 2 diabeteksen kehittymiselle.

Angiotensiinihäiriöt 2

Angiotensiini 2 -salpaajat (angiotensiini 2 -antagonistit) ovat lääkeaineiden ryhmä, joka alentaa verenpainetta.

Angiotensiinireseptoreita estäviä lääkkeitä luotiin angiotensiini 2 -inhibiittoreiden tutkimuksessa, jotka pystyvät estämään sen muodostumisen tai vaikutuksen ja siten vähentämään reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktiivisuutta. Tällaisia ​​aineita ovat rininisynteesin inhibiittorit, angiotensiinogeenin muodostumisen inhibiittorit, angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjät, angiotensiinireseptoriantagonistit jne.

Angiotensiini 2 -reseptorin salpaajat (antagonistit) ovat verenpainetta alentavia lääkkeitä, jotka yhdistävät lääkkeitä, jotka moduloivat renin-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän toimintaa vuorovaikutuksella angiotensiinireseptoreiden kanssa.

Angiotensiini 2 -reseptorin antagonistien pääasiallinen vaikutusmekanismi liittyy AT: n salpaamiseen1-reseptoreihin, eliminoi siten angiotensiini 2: n haitalliset vaikutukset verisuonten ääriin ja kohonnut valtimopaine. Tämän ryhmän huumeiden vastaanotto tarjoaa pitkä verenpainetta alentava ja organisoi- tava vaikutus.

Tällä hetkellä kliiniset tutkimukset jatkavat angiotensiinireseptorin salpaajien 2 tehokkuuden ja turvallisuuden tutkimista.

Angiotensiini II -reseptorin antagonistit. Koulutus ja reseptorit. Tärkeimmät vaikutukset. Indikaatiot, vasta-aiheet ja sivuvaikutukset. Luettelo huumeista.

Vuonna 1998 se oli 100 vuotta ruotsalaisen fysiologin R. Tigerstedtin löytymisen jälkeen. Lähes 50 vuotta myöhemmin, vuonna 1934, Goldblatt ja kirjoittajat ensimmäistä kertaa osoittivat tämän hormonin keskeisen roolin verenpaineen tason säätelyssä reniiniin perustuvasta hypertensiomallista. Brown-Menendezin (1939) ja Pagein (1940) angiotensiini II: n synteesi oli toinen vaihe renin-angiotensiini-uuden järjestelmän fysiologisen roolin arvioimiseksi. Kehittäminen ensimmäisen reniini-angiotensiini-järjestelmän 70-luvulla (teprotidi, saralasiini, sitten -. Kaptopriili, enalapriili, jne.), Ensimmäistä kertaa oli mahdollista vaikuttaa järjestelmän toiminnalle. Seuraava tapahtuma oli sellaisten yhdisteiden luominen, jotka estävät selektiivisesti angiotensiini II -reseptoreita. Heidän valikoiva saarto on pohjimmiltaan uusi lähestymistapa reniini-angiotensiinijärjestelmän aktivaation negatiivisten vaikutusten poistamiseksi. Näiden lääkkeiden luominen on avannut uusia näkökulmia verenpaineen, sydämen vajaatoiminnan ja diabeettisen nefropatian hoidossa.

Angiotensiini II: n muodostumistavat

Klassisten ideoiden mukaan reniini-angiotensiinijärjestelmän, angiotensiini II: n pääasiallinen efektorihormoni muodostuu systeemisessä verenkierrossa biokemiallisten reaktioiden kaskadin seurauksena. Vuonna 1954, L. Skeggs ja joukkue Cleveland havaitsi, että angiotensiini esitetty verenkierrossa kahdessa muodossa: muodossa dekapeptidi ja oktapeptidiä, joka myöhemmin angiotensiini I ja angiotensiini II.

Angiotensiini I muodostuu sen seurauksena, että se pilkkoutuu maksasolujen tuottamasta angiotensiinogeenistä. Reaktio suoritetaan reninin vaikutuksen alaisena. Tulevaisuudessa tämä inaktiivinen decaptidi altistuu ACE: lle ja kemiallisen transformaation prosessi muuttuu aktiiviseksi oktapeptidi-angiotensiini II: ksi, joka on voimakas vasokonstriktori.

Angiotensiini II: n lisäksi renin-angiotensiinijärjestelmän fysiologiset vaikutukset suoritetaan useammalla biologisesti aktiivisemmalla aineella. Tärkein niistä on angiotensiini (1-7), joka muodostuu pääasiassa angiotensiini I: stä ja myös vähäisemmässä määrin angiotensiini II: sta. Heptapeptidillä (1-7) on vasodilataatio ja antiproliferatiivinen vaikutus. Aldosteronin erittymistä hänellä ei toisin kuin angiotensiini II ole vaikutusta.

Angiotensiini II: n proteaasien vaikutuksesta muodostuu useita aktiivisia metaboliitteja - angiotensiini III tai angiotensiini (2-8) ja angiotensiini IV tai angiotensiini (3-8). Angiotensiini III: een liittyvät prosessit, jotka edistävät verenpaineen nousua, angiotensiinireseptorien stimulaatiota ja aldosteronin muodostumista.

Tutkimus kahden viime vuosikymmenen aikana on osoittanut, että angiotensiini II on muodostettu ei ainoastaan ​​systeemisessä verenkierrossa, mutta myös eri kudoksissa, jossa havaitaan kaikki komponentit reniini-angiotensiini-järjestelmän (angiotensinogeeni, reniini, ACE, angiotensiini-reseptori), ja havaitun geeniekspression reniini ja angiotensiini II. Kudosjärjestelmän merkitys johtuu siitä, että se on johtava rooli sydän- ja verisuonijärjestelmän sairauksien muodostumisen patogeneettisissä mekanismeissa elimistötasolla.

Kaksikomponenttisen reniini-angiotensiinijärjestelmän käsitteen mukaisesti järjestelmäkomponentille annetaan lyhyen aikavälin fysiologisten vaikutusten johtava rooli. Reniini-angiotensiinijärjestelmän kudosyksikkö antaa pitkäkestoisen vaikutuksen elinten toimintaan ja rakenteeseen. Verisuonten supistumista ja aldosteronin vapautumista vasteena stimulaatiolle angiotensiini ovat välittömästi reaktiot, jotka tapahtuvat muutamassa sekunnissa, niiden fysiologinen rooli, joka on edistää verenkiertoa jälkeen veren menetys, kuivuminen tai ortostaattinen muutoksia. Muut vaikutukset - sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta - kehittyvät pitkään. Sydän- ja verisuonijärjestelmän kroonisten sairauksien patogeneesiin hitaat vasteet kudostasolla ovat tärkeämpiä kuin nopeat vasteet renin-angiotensiinijärjestelmän systeemisen linkin kautta.

Angiotensiini I: n ACE-riippuvaisen muuntamisen angiotensiini II: n lisäksi todettiin vaihtoehtoiset muodot sen muodostumiselle. Todettiin, että angiotensiini II: n kerääntyminen jatkuu, vaikka ACE: n lähes täydellinen estäminen sen inhibiittorilla enalapriilillä on. Myöhemmin todettiin, että reniini-angiotensiinijärjestelmän kudosyksikön tasolla angiotensiini II muodostuu ilman ACE: n osallistumista. Angiotensiini I: n muuntaminen angiotensiini II: lle suoritetaan muiden entsyymien - toniinin, kimeaasin ja katepsiinin - mukana. Nämä spesifiset proteinaasit eivät ainoastaan ​​voi muuttaa angiotensiini I: tä angiotensiini II: ksi, vaan myös katkaista angiotensiini II suoraan angiotensinogeenista ilman reniinin osallistumista. Elimissä ja kudoksissa johtava paikka otetaan APF: n itsenäisiltä reiteiltä angiotensiini II: n muodostumiselle. Joten ihmisen sydänlihassa noin 80% siitä muodostuu ilman ACE: n osallistumista.

Munuaissa angiotensiini II: n pitoisuus on kaksi kertaa niin suuri kuin sen substraatin angiotensiini I: n pitoisuus, joka osoittaa angiotensiini II: n vaihtoehtoisen muodostumisen esiintyvyyden suoraan elimen kudoksissa.

Angiotensiini II -reseptorit

Angiotensiini II: n tärkeimmät vaikutukset ovat sen vuorovaikutuksessa erityisten solureseptoreiden kanssa. Tällä hetkellä on tunnistettu useita angiotensiinireseptorien tyyppejä ja alatyyppejä: AT1, AT2, AT3 ja AT4. Ainoastaan ​​AT1- ja AT2-reseptoreja esiintyy ihmisillä. Ensimmäinen reseptorityyppi jaetaan kahteen alatyyppiin: AT1A ja AT1B. Aiemmin uskottiin, että AT1A- ja AT2B-alatyypit ovat olemassa vain eläimillä, mutta tällä hetkellä ne on tunnistettu ihmisillä. Näiden isoformien funktiot eivät ole täysin selvät. AT1A-reseptorit vallitsevat vaskulaarisissa sileissä lihassoluissa, sydämessä, keuhkoissa, munasarjoissa ja hypotalamuksessa. Verisuonten sileän lihaksen AT1A-reseptorien enemmistö osoittaa niiden olevan vasokonstriktiomenetelmissä. Koska AT1B-reseptorit ovat vallitsevia lisämunuaisissa, kohdussa, aivolisäkkeen eturaajoissa, voidaan olettaa, että ne osallistuvat hormonaalisen säätelyn prosesseihin. AT1C: n läsnäolo on jyrsijäreseptorin alatyyppi, mutta niiden tarkkaa lokalisointia ei ole osoitettu.

Tiedetään, että kaikki angiotensiini II: n kardiovaskulaariset ja ekstrakulaariset vaikutukset välittyvät pääasiallisesti AT1-reseptorin kautta.

Ne löytyvät sydämen, maksan, aivojen, munuaisten, lisämunuaisten, kohdun, endoteelisten ja sileiden lihaksen solujen, fibroblasteiden, makrofagien, ääreis-sympaattisten hermojen, kudoksissa sydänjohtojärjestelmässä.

AT2-reseptoreista tiedetään paljon vähemmän kuin noin AT1-tyyppiset reseptorit. AT2-reseptori kloonattiin ensin vuonna 1993, sen lokalisointi X-kromosomiin perustettiin. Aikuisorganismissa AT2-reseptorit esiintyvät suurina pitoisuuksina lisämunuaiselimessä, kohdussa ja munasarjoissa, ja ne esiintyy myös aivojen verisuonissa, sydämessä ja eri alueilla. AT2-reseptorit ovat paljon laajempia alkion kudoksissa kuin aikuisilla ja ne ovat niistä vallitsevia. Pian synnytyksen jälkeen AT2-reseptori "sammuu" ja aktivoidaan tietyissä patologisissa oloissa, kuten sydänlihasiskemiassa, sydämen vajaatoiminnassa ja verisuonivaurioissa. Se seikka, että AT2-reseptorit ovat eniten esiintyneet sikiön kudoksissa ja niiden pitoisuus vähenee voimakkaasti ensimmäisten viikkojen aikana syntymän jälkeen, osoittaa niiden roolin solun kasvun, erilaistumisen ja kehityksen prosesseissa.

AT2-reseptoreiden uskotaan välittävän apoptoosia - ohjelmoitua solukuolemaa, joka on luonnollinen seuraus sen erilaistumisprosessista ja kehityksestä. Tästä johtuen AT2-reseptorien stimulaatiolla on antiproliferatiivinen vaikutus.

AT2-reseptoreita pidetään fysiologisena vastapainona AT1-reseptoreille. On ilmeistä, että ne kontrolloivat AT1-reseptoreihin tai muihin kasvutekijöihin välittyvää kasvua, ja myös tasapainottavat AT1-reseptorien stimulaation vasokonstriktorista vaikutusta.

Uskotaan, että AT2-reseptorin stimuloimisen vasodilataation pääasiallinen mekanismi on typpioksidin (NO) muodostuminen, verisuonten endoteeli.

Angiotensiinin II vaikutukset

Sydän

Angiotensiini II: n vaikutus sydämeen suoritetaan sekä suoraan että epäsuorasti - lisäämällä veren hyytymisaktiivisuutta ja aldosteronin pitoisuutta verisuonten supistumisesta aiheutuvan jälkikäsittelyn lisääntymisenä. Angiotensiini II: n suora vaikutus sydämeen on inotrooppisen vaikutuksen lisäksi myös sydänlihassolujen ja fibroblastien kasvun parantamisessa, mikä edistää sydänlihaksen hypertrofiaa.

Angiotensiini II on osallisena sydämen vajaatoiminnan etenemisessä, mikä aiheuttaa sellaisia ​​haittavaikutuksia kuin sydänlihaksen esi- ja jälkikäsittelyn lisääntyminen verisuonten supistumisen ja arterioleiden kaventumisen seurauksena, minkä jälkeen veren sydämen laskimoverenkierron kasvu ja systeemisen verisuonten resistenssin lisääntyminen lisääntyvät; aldosteroniriippuvainen nesteen kertyminen elimistöön, mikä johtaa verenkierron lisääntymiseen; sympaattisen-lisämunujärjestelmän aktivaatio ja proliferaation ja fibroelastoosin prosessien stimulointi sydänlihassa.

alukset

Angiotensiini II: lla on verisuonten supistinvoimakkuutta, mikä johtaa verenpaineen nousuun.

Hyperprophylaatio ja sileiden lihassolujen hyperplasia, kollageenin ylituotanto verisuoniseinämällä, endoteliinisynteesin stimulaatio sekä NO: n aiheuttaman verisuonten relaksaation inaktivointi myös lisää OPSS: n lisääntymistä.

Angiotensiini II: n vasokonstriktoriset vaikutukset ovat erilaiset vaskulaarisen kerroksen eri osissa. Tärkein verisuonten supistuminen johtuen sen vaikutuksesta AT: hen, reseptorit havaitaan peritoneumissa, munuaisissa ja ihossa. Vähäisempi vasokonstriktorivaikutus ilmenee aivojen, keuhkojen, sydämen ja luuston lihaksissa.

munuaiset

Angiotensiini II: n munuaisvaikutuksilla on merkittävä rooli verenpainetasojen säätelyssä. Munuaisen AT1-reseptorin aktivaatio edistää natriumin ja näin ollen nesteen elimistössä pysymistä. Tämä prosessi toteutetaan lisäämällä aldosteronin synteesiä ja angiotensiini II: n suoraa vaikutusta nefronin laskeutuvan tubulan proksimaaliseen osaan.

Munuaaliset alukset, erityisesti efferentit arterioles, ovat erittäin herkkiä angiotensiini II: lle. Lisäämällä afferenttien munuaisastioiden resistenssiä angiotensiini II vähentää munuaisten plasman virtausta ja laskee glomerulaarisuodatuksen nopeutta ja efferentti-arterioleiden kaventuminen lisää glomerulaarisen paineen kasvua ja proteiinin ulkoasua.

Angiotensiini II: n paikallisella muodostumisella on ratkaiseva vaikutus munuaisten toiminnan säätelyyn. Se vaikuttaa suoraan munuaisten tubuleihin lisäämällä Na +: n uudelleenabsorptioa, auttaa vähentämään mesangialisoluja, mikä vähentää glomerulien kokonaispinta-alaa.

Hermosto

Angiotensiini II: n vaikutuksesta keskushermostoon vaikuttavat vaikutukset ilmenevät keskus- ja ääreisvaikutuksin. Angiotensiinin vaikutus keskeisiin rakenteisiin aiheuttaa verenpaineen nousua, stimuloi vasopressiinin ja adrenokortikotrooppisen hormonin vapautumista. Angiotensiinireseptorien aktivaatio ääreishermostossa johtaa lisääntyneeseen sympaattiseen neurotransmissiolle ja norepinefriinin takaisinoton estämiseen hermopäätteissä.

Muita angiotensiini II: n elintoimintoja ovat aldosteronin synteesin ja vapautumisen lisämunuaisten glomerulaarisessa vyöhykkeessä, osallistuminen tulehduksen, aterogeneesin ja regeneroinnin prosesseihin. Kaikilla näillä reaktioilla on tärkeä rooli sydän- ja verisuonijärjestelmän sairauksien patogeneesissä.

Angiotensiini II -reseptorin estävät lääkkeet

Rintojen ja angiotensiinijärjestelmän estäminen reseptoritasolla on tehty pitkään aikaan. Vuonna 1972 syntesoitiin angiotensiini II -saralatsiinin peptidiantagonisti, mutta se ei löytänyt terapeuttista käyttöä lyhyen puoliintumisajan, osittaisen agonistisen aktiivisuuden ja laskimonsisäisen antamisen vuoksi. Ensimmäisen ei-peptidi-angiotensiinireseptorin salpaajan perusta oli japanilaisten tutkijoiden tutkimus, joka vuonna 1982 sai tietoja imidatsolijohdannaisten kyvystä estää AT1-reseptoreita. Vuonna 1988 R. Timmermansin johtama tutkijaryhmä syntetisoi angiotensiini II: n losartaanin ei-peptidiantagonistia, josta tuli uuden verenpainelääkkeiden prototyyppi. Käytetään klinikalla vuodesta 1994

Myöhemmin syntetisoitiin useita AT1-reseptorin salpaajia, mutta tällä hetkellä vain muutama lääke on löytänyt kliinistä käyttöä. Ne eroavat biologisen hyötyosuuden, imeytymisasteen, kudosten jakautumisen, eliminoitumisnopeuden, aktiivisten metaboliittien läsnäolon tai puuttumisen välillä.

AT1-reseptorisalpaajien tärkeimmät vaikutukset

Angiotensiini II -antagonistien vaikutukset johtuvat niiden kyvystä sitoutua jälkimmäisen erityisiin reseptoreihin. Koska niillä on suuri spesifisyys ja estävät angiotensiini II: n vaikutusta kudostasolla, nämä lääkkeet antavat täydellisemmän reniini-angiotensiinijärjestelmän eston verrattuna ACE: n estäjiin. AT1-reseptorisalpaajien etuna ACE: n estäjien suhteen on myös se, ettei niiden kynsien pitoisuutta ole lisääntynyt. Tällä vältetään sellaiset haitalliset sivureaktiot, joita bradykiniinin kertyminen aiheuttaa, kuten yskä ja angioödeema.

Angiotensiini II: n AT1-reseptoriantagonistien estäminen johtaa sen tärkeimpien fysiologisten vaikutusten tukahduttamiseen:

  • vasokonstriktio
  • aldosteronin synteesi
  • katekoliamiinien vapautuminen lisämunuaisista ja presynaptisista kalvoista
  • vasopressiinin eritteitä
  • hidastaen hypertrofian ja proliferaation prosessia verisuoniseinämässä ja sydänlihassa

Hemodynaamiset vaikutukset

AT1-reseptorisalpaajien pääasiallinen hemodynaaminen vaikutus on vasodilataatio ja siten verenpaineen aleneminen.

Lääkkeiden verenpainetta alentava teho riippuu reniini-angiotensiinijärjestelmän alkuperäisestä vaikutuksesta: potilaat, joilla on korkea reniniaktiivisuus, vaikuttavat voimakkaammin.

Mekanismit, joiden kautta angiotensiini II -antagonistit vähentävät verisuonten kestävyyttä, ovat seuraavat:

  • angiotensiini II: n aiheuttama verisuonten supistuminen ja verisuoniseinän hypertrofia
  • Na + -absorbtioimisen pienentyminen johtuen angiotensiini II: n suorasta vaikutuksesta munuaisten tubuleihin ja vähentämällä aldosteronin vapautumista
  • angiotensiini II: n aiheuttaman sympaattisen stimulaation poistaminen
  • Baroreceptor-refleksien säätely estämällä reniini-angiotensiinijärjestelmän rakenteita aivokudoksessa
  • lisääntyminen angiotensiinipitoisuudessa, joka stimuloi vasodilaattorin prostaglandiinien synteesiä
  • vasopressiinin vapautumisen väheneminen
  • modulaatiovaikutus vaskulaariseen endoteeliin
  • lisääntynyt typpioksidin muodostuminen endoteelilla johtuen AT2-reseptorien ja bradykiniinireseptorien aktivoitumisesta lisääntyneen verenkierrossa angiotensiini II: n

Kaikilla AT1-reseptorisalpaajilla on pitkäaikainen verenpainetta alentava vaikutus, joka kestää 24 tuntia. Se ilmenee 2-4 viikon hoidon jälkeen ja saavuttaa maksimiin 6-8 viikon hoidon. Useimmilla lääkkeillä on annoksesta riippuva verenpaineen lasku. Ne eivät riko normaalia päivittäistä rytmiä. Käytettävissä olevat kliiniset havainnot osoittavat, että angiotensiinireseptorin salpaajien (2 vuotta tai useamman) pitkäaikainen antaminen ei heikennä niiden toimintaa. Hoidon peruuttaminen ei johda verenpaineen nousuun. AT1-reseptorisalpaajat eivät vähennä verenpainetta, jos se on tavanomaisissa rajoissa.

Verrattaessa muihin verenpainelääkkeiden luokkaan havaittiin, että AT1-reseptorisalpaajat, joilla on samanlainen verenpainetta alentava vaikutus, aiheuttavat vähemmän sivuvaikutuksia ja potilaat sietävät sitä paremmin.

Toiminta sydänlihaksessa

AT1-reseptorisalpaajien käytön verenpaineen aleneminen ei liity sydämen sykkeen nousuun. Tämä voi johtua sekä perifeerisen sympaattisen aktiivisuuden vähenemisestä että lääkkeiden keskeisestä vaikutuksesta, joka johtuu reniini-angiotensiinijärjestelmän kudosyksikön aktiivisuuden estämisestä aivojen rakenteiden tasolla.

Erityisen tärkeä on tämän järjestelmän aktiivisuuden estäminen suoraan sydänlihaksessa ja verisuoniseinämässä, mikä myötävaikuttaa sydänlihaksen hypertrofian ja verisuonten rappeutumiseen. AT1-reseptorisalpaajat eivät ainoastaan ​​inhiboi kasvutekijöitä, jotka välittyvät ATl-reseptorien aktivaation kautta, mutta vaikuttavat myös AT2-reseptoreihin. AT1-reseptorien supistuminen parantaa AT2-reseptorien stimulaatiota johtuen angiotensiini II: n pitoisuuden lisääntymisestä veriplasmassa. AT2-reseptorien stimulointi hidastaa verisuonten sileiden lihasten ja endoteelisolujen kasvuprosesseja ja hyperplasiaa sekä inhiboi myös kollageenisynteesiä fibroblasteilla.

Vaikutusta AT1-reseptorin salpaajat käsittelee suureneminen ja remontin on terapeuttinen arvo vetovoima iskeemiseen ja korkeasta verenpaineesta sydänlihassairaus, ja Cardiosclerosis potilaat CAD. Kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että tämän luokan lääkeaineet lisäävät sepelvalvontaa. Tämä johtuu siitä, että värähtelyt riippuvat sepelvaltimovirtauksen sepelvaltimoiden verisuonten sävy, diastolinen perfuusiopaineen, loppudiastolinen paine vasemmassa kammiossa tekijät moduloitu angiotensiini II. AT1-reseptorisalpaajat neutraloivat myös angiotensiini II: n osallistumisen aterogeneesiin, mikä vähentää sydämen ateroskleroottista verisuonitautia.

Munuaistoiminta

Munuaiset ovat kohonneena hypertension kohde-elimenä, jonka toiminnalla AT1-reseptorin salpaajilla on merkittävä vaikutus. AT1-reseptorien saarto munuaisissa edistää eeferenttien arteriolien sävyn vähenemistä ja munuaisten plasmavirtauksen kasvua. Samanaikaisesti glomerulaarinen suodatusnopeus ei muutu tai nouse.

AT1-reseptorin salpaajat, edistää laajentuma vievissä munuaisten pikkuvaltimoiden ja vähentää intraglomerular paineessa ja tukahduttaa munuaisten vaikutukset angiotensiini II: n (nostamalla natriumin reabsorptiota toimintahäiriö mesangiaalisolujen glomerulaariskleroosi aktivointi prosesseja), estää munuaisten vajaatoiminnan etenemisen. Erottisten arteriolesien sävyn selektiivisen vähenemisen ja näin ollen intraglomerulaarisen paineen alenemisen vuoksi lääkkeet vähentävät proteinuriaa potilailla, joilla on verenpainetauti ja diabeettinen nefropatia.

On kuitenkin muistettava, että potilailla, joilla on yksipuolinen munuaisvaltimon ahtauma, AT1-reseptorisalpaajat voivat lisätä plasman kreatiniinipitoisuuksia ja akuuttia munuaisten vajaatoimintaa.

Salpaaminen AT, reseptori kykenee kohtalainen natriureettinen vaikutus suoraan suppression natrium takaisinimeytymistä proksimaalisessa tiehyessä, ja myös johtuen synteesin estyminen ja aldosteronin vapautumista. Aldosteronilla indusoituneen natriumin reabsorption aleneminen distaalisessa tubulissa vaikuttaa johonkin diureettiseen vaikutukseen.

Losartan, ainoa lääke AT1-reseptorisalpaajista, on annoksesta riippuvainen urikuroottinen vaikutus. Tämä vaikutus ei riipu reniini-angiotensiinijärjestelmän toiminnasta ja pöytäsuolan käytöstä. Sen mekanismi ei ole vielä täysin selvä.

Hermosto

AT, reseptorisalpaajat hidastavat neurotransmissiota, estäen perifeeristä sympaattista aktiivisuutta presynaptisten adrenergisten reseptorien estämisen kautta. Lääkkeiden kokeellisen intraserebral-antamisen myötä keskeiset sympaattiset vasteet häviävät paraventrikulaaristen ydinten tasolla. Keskushermoston toiminnan seurauksena vasopressiinin vapautuminen pienenee, jano-tunne vähenee.

Käyttöaiheet AT1-reseptorin salpaajien ja sivuvaikutusten käyttöön

Tällä hetkellä AT1-reseptorin salpaajien ainoa käyttöaihe on hypertensio. Käytön toteutettavuus potilailla, joilla on LVH, krooninen sydämen vajaatoiminta, diabeettinen nefropatia selvennetään kliinisissä tutkimuksissa.

Uuden verenpainetta alentavien lääkkeiden luonteenomainen piirre on hyvää toleranssia, joka on verrattavissa lumelääkkeeseen. Haittavaikutuksia niiden käytössä havaitaan paljon harvemmin kuin käytettäessä ACE: n estäjiä. Toisin kuin jälkimmäisessä, angiotensiini II -antagonistien käyttö ei liity bradykiniinin kerääntymiseen eikä sen aiheuttamaan yskän ulkoasuun. Angioödeema on myös paljon harvinaisempi.

Kuten ACE: n estäjät, nämä aineet voivat aiheuttaa verenpaineen melko nopeasti laskevan reniiniin perustuvissa verenpainetaudissa. Munuaisten toiminta voi heikentyä potilailla, joilla on munuaisten munuaisten verisuonien kahdenvälinen kapeneminen. Kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla on hyperkalaemian vaara, joka johtuu aldosteronin vapautumisen estämisestä hoidon aikana.

AT1-reseptorin salpaajien käyttö raskauden aikana on vasta-aiheista sikiön kehittymisongelmien ja kuoleman vuoksi.

Edellä mainituista haittavaikutuksista huolimatta AT1-reseptorisalpaajat ovat kaikkein hyvin siedetty verenpainelääkkeiden ryhmä, jolla on alhaisin haittavaikutus.

AT1-reseptoriantagonistit yhdistetään hyvin lähes kaikkien verenpainetta alentavien aineiden ryhmään. Erityisen tehokas on niiden yhdistäminen diureettien kanssa.

losartaania

Se on ensimmäinen ei-peptidinen AT1-reseptorin salpaaja, josta tuli tämän luokan verenpainelääkkeiden prototyyppi. Se on bentsyyli-imidatsolin johdannainen, sillä ei ole ATl-reseptorin agonistista aktiivisuutta, joka estää 30 000 kertaa aktiivisempia kuin AT2-reseptorit. Lyhyt puoliintumisaika Losartaanin -. 1,5-2,5 tunnin ensimmäinen maksan kautta kulku Losartaani metaboloituu muodostamiseksi aktiivinen metaboliitti ERH3174 että 15-30 kertaa tehokkaampi kuin losartaani ja on pidempi puoli-life - 6-9 tuntia Main. Losartaanin biologiset vaikutukset johtuvat tästä metaboliitista. Kuten losartaanilla, sille on ominaista suuri selektiivisyys AT1-reseptoreille ja agonistisen aktiivisuuden puuttuminen.

Losartaanin hyötyosuus oraalisesti annettuna on vain 33%. Sen erittyminen suoritetaan sapen (65%) ja virtsan (35%) kanssa. Vaurioituneella munuaisten toiminnalla on vähäinen vaikutus lääkkeen farmakokinetiikkaan, kun taas maksan toimintahäiriöllä molempien aktiivisten aineiden puhdistuma vähenee ja niiden pitoisuus veressä kasvaa.

Jotkut tekijät uskovat, että yli 50 mg: n annoksen lisääminen päivässä ei anna ylimääräistä verenpainetta alentavaa vaikutusta, kun taas toiset ovat havainneet merkittävämpää verenpaineen alenemista 100 mg / vrk nousevilla annoksilla. Lisäannos annoksella ei lisää lääkkeen tehokkuutta.

Losartaanin käytöstä kärsivät potilaat, joilla oli krooninen sydämen vajaatoiminta, liittyivät suuria toiveita. Lähtökohtana olivat ELITE-tutkimuksessa (1997) saadut tiedot, joissa 48 viikon hoidon aikana hoidossa losartaanilla (50 mg / vrk) 46% potilailla, joilla oli krooninen sydämen vajaatoiminta, verrattuna 50 mg: n kapopriiliin 3 kertaa päivässä. Koska tämä tutkimus suoritettiin potilaille suhteellisen pienellä potilailla (722), tehtiin suurempi tutkimus, ELITE II (1992), johon osallistui 3152 potilasta. Tavoitteena oli selvittää losartaanin vaikutus kroonisen sydämen vajaatoiminnan potilaiden ennusteisiin. Tutkimuksen tulokset eivät kuitenkaan vahvistaneet optimistista ennustetta - potilaiden kuolleisuus kaptopriilin ja losartaanin hoidossa oli lähes sama.

irbesartaania

Irbesartaani on erittäin spesifinen AT1-reseptorin salpaaja. Kemiallisen rakenteen mukaan se viittaa imidatsolijohdannaisiin. Se on korkea affiniteetti AT1-reseptoreille, 10 kertaa selektiivisempi kuin losartaani.

Kun verrataan irbesartaania verenpainetta alentavan vaikutuksen annos 150-300 mg / päivä ja annos losartaania 50- 100 mg / päivä havaittiin, että 24 h kuluttua annon irbesartaanin lisää merkittävästi vähentää diastolinen verenpaine kuin losartaania. 4 viikon hoidon jälkeen annos suurennetaan DBP: n tavoitetason saavuttamiseksi (

  • tärkein
  • hoito

Angiotensiinin toiminnot ihmisen elimistössä

Angiotensiini (AT) on oligopeptidien suvusta peräisin oleva hormoni, joka on vastuussa verisuonten kaventumisesta ja verenpaineen noususta kehossa. Aine on osa reniini-angiotensiinijärjestelmää, joka säätelee verisuonten supistumista. Lisäksi oligopeptidi aktivoi aldosteronin, adrenalihormonin, synteesin. Aldosteroni lisää myös paineita. Angiotensiini on maksassa tuotetun angiotensinogeeniproteiinin edeltäjä.

Angiotensiini eristettiin itsenäisenä aineena ja syntetisoitiin viime vuosisadan 30-luvulla Argentiinassa ja Sveitsissä.

Lyhyesti angiotensiinogeeni

Angiotensiinogeeni on merkittävä osa globuliiniluokasta ja sillä on yli 450 aminohappoa. Proteiini tuotetaan ja vapautuu jatkuvasti veri- ja imusolmukkeisiin. Hänen taso päivällä voi vaihdella.

Glukokortikoidien, estrogeenien ja kilpirauhashormonien vaikutuksen lisääntyminen lisää glutoglitiinin pitoisuutta. Tämä selittää verenpaineen pysyvän nousun kun käytät estrogeenipohjaisia ​​ehkäisyvalmisteita.

Jos verenpaine laskee ja Na +: n pitoisuus putoaa voimakkaasti, reninin taso nousee ja angiotensiinogeenin tuotanto nousee merkittävästi.

Tämän aineen määrä terveessä ihmisessä on noin 1 mmol / l. Verenpaineen kehittymisen myötä angiotensiinogeeni kasvaa veressä. Samanaikaisesti esiintyy reniiniaktiivisuusjaksoja, jotka ilmaistaan ​​angiotensiini 1: n (AT 1) pitoisuutena.

Angiotensiini I

AT 1 muodostuu angiotensinogeenista reninin vaikutuksen alaisena, joka syntetisoituu munuaisissa. Elementti on biologisesti inaktiivinen, sen ainoa tarkoitus on olla AT: n edeltäjä, joka muodostuu kahden viimeisen atomin poistamisen jälkeen inaktiivisen hormonimolekyylin C-päästä.

Angiotensiini II

Se on angiotensiini 2, joka on RAAS: n tärkein hormoni (renin-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä). Se on voimakas vasokonstriktiivinen aktiivisuus, säilyttää suolaa ja vettä kehossa, lisää pyöreää keskipistettä ja verenpainetta.

Voit ehdollisesti erottaa kaksi pääasiallista vaikutusta, joita angiotensiini II: lla on potilaaseen:

  • Proliferatiivinen. Näytteillä on lisääntynyt kardiomyosyyttien tilavuus ja massa, rungon sidekudos, arteriolisolut, mikä aiheuttaa vapaan lumen vähenemistä. Munuaisen sisäisen limakalvon hallitsematon lisääntyminen tapahtuu mesangialisolujen lukumäärän lisääntymisellä.
  • Hemodynaaminen. Vaikutus ilmenee verenpaineen ja systeemisen verisuonten voimakkaan nousun lisääntyessä. Verisuonien halkaisijan kaventuminen tapahtuu munuaisten arterioleilla, minkä seurauksena kapillaarien verenpaine kasvaa.

Angiotensiini II: n vaikutuksen alaisena lisätään aldosteronin tasoa, joka säilyttää natriumia elimistössä ja poistaa kaliumin, mikä aiheuttaa kroonista hypokalemiaa. Tätä taustaa vasten lihasten aktiivisuus vähenee, jatkuvaa verenpaineesta muodostuu.

AT2: n määrä plasmassa kasvaa seuraavilla vaivoilla:

  • munuaissyöpä, vapauttaa reniini;
  • nefroottinen oireyhtymä;
  • munuaisten verenpainetauti.

Aktiivisen angiotensiinin tasoa voidaan vähentää. Tämä tapahtuu tällaisten sairauksien kehittymisen myötä:

  • akuutti munuaisten vajaatoiminta;
  • Kona-oireyhtymä.

Munuaisten poistaminen voi johtaa hormonipitoisuuden vähenemiseen.

Angiotensiini III ja IV

Viime vuosisadan 70-luvun lopulla synnytettiin angiotensiini 3. Hormoni muodostetaan jakamalla efektoripeptidi edelleen 7 aminohappoon.

Angiotensiini III: lla on pienempi vasokonstriktori kuin AT2, mutta aktiivisempi aldosteroniä vastaan. Nostaa keskimääräistä verenpainetta.

Aminopeptidaasientsyymin AT III vaikutuksen alaisena se hajoaa 6 aminohappoon ja muodostaa angiotensiini IV: n. Se on vähemmän aktiivinen kuin AT III ja osallistuu hemostaasin prosessiin.

Angiotensiini II: n rooli elimistössä

Aktiivisen oligopeptidin pääasiallinen tehtävä on säilyttää vakiotilavuus veressä elimistössä. Angiotensiini vaikuttaa prosessiin AT-reseptoreihin. Ne ovat erilaisia: AT1-, AT2-, AT3-, AT4-reseptorit ja muut. Angiotensiinin vaikutukset riippuvat sen vuorovaikutuksesta näiden proteiinien kanssa.

AT2- ja AT1-reseptorit ovat niiden rakenteessa lähinnä, joten aktiivihormoni on ensisijaisesti yhteydessä AT1-reseptoreihin. Tämän seurauksena verenpaine nousee.

Jos vapaata AT1-reseptoria ei ole suurella AT2-aktiivisuudella, oligopeptidi sitoutuu AT2-reseptoriin. jotka ovat vähemmän alttiita. Tämän seurauksena antagonistiset prosessit laukaistaan ​​ja verenpaine laskee.

Angiotensiini II voi vaikuttaa elimistöön sekä suoralla vaikutuksella arterioleihin että epäsuorasti keskus- tai sympaattisen hermoston, hypotalamuksen ja lisämunuaisten kautta. Sen vaikutukset ulottuvat pääte-valtimoihin, kapillaareihin ja venulajeihin koko kehossa.

Sydän- ja verisuonijärjestelmä

AT 2: lla on suunnattu vasokonstriktorivaikutus. Vasokonstriktorin vaikutuksen lisäksi angiotensiini ii muuttaa sydämen supistumisen voiman. Keskushermostoon vaikuttava hormoni siirtää sympaattista ja parasympaattista toimintaa.

AT 2: n vaikutus koko organismiin ja erityisesti sydän- ja verisuonijärjestelmä voivat olla ohimeneviä tai pitkittyneitä.

Lyhyen aikavälin vaikutus ilmaistaan ​​vasokonstriktiolla ja aldosteronituotannon stimulaatiolla. Pitkäaikainen altistus määrittää kudos AT2, joka muodostuu sydänlihaksen verisuonistoalueiden endoteeliin.

Aktiivinen peptidi herättää sydänlihaksen määrän ja massan lisääntymistä ja häiritsee aineenvaihduntaa. Lisäksi se nostaa vastustuskykyä verisuonissa, mikä aiheuttaa verisuonten laajentamista.

Tämän seurauksena angiotensiini II: n vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään kehittyy sydänlihaksen ja valtimoiden vasemman kammion hypertrofiaa, intraperfibulaarista hypertensiota.

Keskushermosto ja aivot

AT 2: lla on epäsuora vaikutus hermostoon ja aivoihin aivolisäkkeen ja hypotalamuksen kautta. Oligopeptidi stimuloi ACTH: n tuotantoa aivolisäkkeen eturaajassa ja aktivoi vasopressiinin synteesi hypotalamuksella.

Adiuretiinilla puolestaan ​​on kirkas antidiureettinen vaikutus, joka aiheuttaa:

  • Vesi pysyy elimistössä lisäämällä nesteiden reabsorptiota munuaisten tubulusten ontelosta vereksi. Tämä auttaa lisäämään kehossa kiertävää veren määrää ja sen laimentamista.
  • Parantaa angiotensiini II: n ja katekoliamiinien vasokonstriktorivaikutusta.

ACTH stimuloi lisämunuaisia ​​ja lisää glukokortikoidien tuotantoa, joista kortisoli on biologisesti aktiivisin. Hormoni, vaikka sillä ei ole vasokonstriktorista vaikutusta, parantaa lisämunuaisten erittämän katekoliamiinien vasokonstriktoria.

Vasopressiinin ja ACTH: n synteesin voimakas lisääntyminen potilailla, joilla on jano-tunne. Tätä helpotetaan norepinefriinin vapautuminen, jolla on suora vaikutus sympaattiseen NS: hen.

Lisämunuaiset

Angiotensiinin vaikutuksen alaisena adolisteronin vapautuminen aktivoidaan lisämunuaisissa. Tuloksena on:

  • vedenpidätys kehossa;
  • lisäämällä verenkierrosta;
  • sydänlihaksen supistumisen yleisyys;
  • AT 2: n lisääntynyt vasokonstriktori.

Kaikki nämä prosessit johtavat verenpaineen nousuun. Liiallisen aldosteronipitoisuuden vaikutus on havaittavissa naisten kuukausisyklin luteaalisessa vaiheessa.

munuaiset

Normaaleissa olosuhteissa angiotensiini II: llä ei ole käytännössä mitään vaikutusta munuaisten toimintaan. Patologinen prosessi kehittyy RAAS: n liiallisen aktiivisuuden taustalla. Veren virtauksen jyrkkä lasku munuaisten kudoksissa johtaa tubulusten iskeemiseen, mikä vaikeuttaa suodatusta.

Reabsorptioprosessi, joka aiheuttaa virtsan määrän vähenemisen ja natriumin, kaliumin ja vapaan nesteen poistamisen kehosta, johtaa usein nestehukkaan ja proteiinin ulkoasuun.

Laskimonsisäisen paineen kasvu on tyypillistä AT 2: n lyhytaikaiselle vaikutukselle munuaisissa. Pitkäaikainen altistuminen aiheuttaa mesangium-hypertrofiaa.

Mikä aiheuttaa angiotensiini II: n toiminnallisen vaikutuksen

Hormonin tasoa lyhyellä aikavälillä ei ole merkittävää kielteistä vaikutusta kehoon. Pitkäaikainen AT2: n kasvu on ihmisessä aivan erilainen, ja se aiheuttaa usein useita patologisia muutoksia:

  • Sydänlihaksen hypertrofia, sydänlihastulehdus, sydämen vajaatoiminta, sydänkohtaus. Nämä sairaudet esiintyvät sydänlihaksen sammumisen taustalla, ja ne muuttuvat myokardiodystrofiksi.
  • Verisuonten seinämän paksuminen ja lumen pienentäminen. Tämän seurauksena valtimoiden vastustus lisääntyy ja verenpaine nousee.
  • Kehon kudosten verenkierto heikkenee, hapen nälänhädyttyä kehittyy. Ensisijaisesti aivot, sydänlihakset ja munuaiset kärsivät heikosta verenkierrosta. Näiden elinten dystrofia muodostuu vähitellen, kuolleet solut korvataan kuitukudoksella, mikä edelleen pahentaa verenkiertohäiriöiden oireita. Muisti heikkenee, esiintyy usein päänsärkyä.
  • Insuliiniresistenssi (alentunut herkkyys) insuliinille kehittyy, mikä aiheuttaa diabeteksen pahenemista.

Oligopeptidihormonin pitkäaikainen aktiivisuus johtaa verenpaineen jatkuvaan nousuun, joka on altis vain lääkealtistukselle.

Normi ​​angiotensiini I ja II

Effektoripeptidin pitoisuuden määrittämiseksi suoritetaan verikoke, joka ei eroa normaalista hormonitestistä.

AT 1: n pitoisuus terveessä ihmisessä ei saisi ylittää 10-90 pg / ml, AT 2-11-35 pg / ml

Potilailla, joilla on valtimonousu, tutkimuksessa paljastuu plasman reniiniaktiivisuus. Analyysi ottaa veren laskimoon kahdeksan tunnin yön ja suolaisen ruokavalion jälkeen 3 päivän ajan.

Kuten voidaan nähdä, angiotensiini II: lla on valtava osuus verenpaineen säätelyssä kehossa. Pitäisi olla varuillasi veren AT 2 -arvon muutoksista. Tämä ei luonnollisestikaan tarkoita, että AD: n välittömästi nousee 220 mm Hg: hen pienellä ylimäärällä hormonia. Art., Ja syke - jopa 180 leikkausta minuutissa. Ydinpohjaisesti oligopeptidihormoni ei voi suoraan lisätä paineita ja aiheuttaa kohonnutta verenpainetta, mutta se on kuitenkin aina mukana aktiivisesti taudin muodostumisessa.

Muita Artikkeleita Kilpirauhasen

Alaryhmävalmisteet jätetään pois. mahdollistaa kuvausLuonnolliset follikulaariset hormonit muodostuvat munasarjoista estradiolista, estroneista ja estriolista.

Kilpirauhasen vajaatoiminta - oireyhtymä, joka kehittyy alhaisella kilpirauhashormonipitoisuudella, on yksi yleisimmistä endokriinisen järjestelmän sairauksista.

Miesten osuus on 16 - 70 pg / ml.Naisten aktiivisin hormoni on estradioli. Tämä on steroidihormoni, jota tuottaa munasarjojen follikulaarinen yksikkö naisessa. Se vaikuttaa kaikkiin naisten lisääntymisjärjestelmään liittyviin kudoksiin ja elimiin.